Santo frente a la Muerte empieza con un ataque a una mina de esmeraldas en Colombia. Una pandilla de malhechores dirigidos por Alicia, una luchadora, roban la enorme esmeralda Cruz del Sur. Han sido contratados por el misterioso Gran Desconocido, que piensa vender la gema al doctor Igor. Alicia es obligada por el Gran Desconocido a trabajar para él porque él tiene secuestrado a su padre.
El Santo llega a Colombia y se encuentra con el teniente Víctor Valle, de la policía local. Valle tiene sospechas de Lina, una rubia que trabó amistad con el Santo durante el viaje en avión. Finalmente ella es la mensajera que llevará la esmeralda de vuelta a Nueva York cuando se la entreguen a Igor. La fachada del Santo exige que pelee algunas veces. En la primera pelea, un francotirador en la planilla del gángster Mario le dispara, pero yerra. El asesino informa a Mario en un club nocturno cercano, que también es el lugar donde suelen reunirse el doctor Igor, su ayudante, y Lina. Valle ve a Lina hablando con Igor, lo que confirma sospechas acerca de ella.
Al día siguiente, el Santo y Valle tratan de seguir a Lina e Igor a través del centro de Bogotá (con el acompañamiento de una versión instrumental de Sunny). La ven pasar algo -o recibir algo- de manos de Alicia. Alicia y sus hombres escapan hacia su escondite, con Santo y Valle pisándoles los talones. Pero Alicia escapa.
Los matones de Mario sobornan al siguiente oponente del Santo en el ring, que trata de matarlo durante la pelea. La bailarina de la danza del vientre del cabaret es en realidad la agente de policía X-25. Le envía al Santo un mensaje citándolo en su camerino. Sin embargo, mientras el Santo platica con Lina en una mesa vecina, el asesino -que lleva casualmente la misma tenida que el Santo y que también casualmente tiene una máscara del Santo en sus bolsillos- mata a X-25. El Santo y el asesino sostienen una breve pelea. El falso Santo escapa.
Alicia gana una pelea y le pide a Mario que la acompañe a su camerino. La novia de Mario los sorprende besándose y en una ataque de rabia llama al doctor Igor y le dice que Mario quiere traicionar a su jefe. Luego le informa al Santo que Igor dejará la ciudad en un avión privado. [Esta misma escena fue usada en Perla Negra].
El Santo se sube a su avión y llega así al escondite de Igor, donde el padre de Alicia ha sido obligado a reducir la enorme esmeralda en una piedra más pequeña. Aparentemente, el Santo roba el avión y vuelve a la ciudad, donde informa a la policía. Más tarde, el asesino -nuevamente vestido como el Santo- ataca al Santo en su hotel. Después de una pelea decente, el asesino se lanza al vacío desde la azotea del edificio.
El Gran Desconocido resulta ser el doctor Igor. Ha empujado a Mario desde un arrecife para castigarlo por su supuesta traición. La siguiente víctima debe ser la novia de Mario, pero la llegada del Santo y la policía la salvan. Alicia muere en la balacera con la policía. Santo tiene una pelea de espada con el ayudante de Igor. Igor y Lina huyen en una avioneta, con el Santo y Valle persiguiéndoles en un gigantesco avión de transporte del ejército colombiano. Paracaidistas del ejército ocupan el escondite. Igor y Lina aterrizan y escapan por el río, hacia Brasil. El avión del Santo es demasiado grande para aterrizar en la misma pista, de modo que salta en paracaídas. Lo recoge un helicóptero, que lo deposita en el bote de Igor. Igor -que es más bien un hombre viejo y frágil- trata de enfrentarse al Santo y termina en el río. Lina: "¿Crees que el doctor se salve?" El Santo: "No, hay muchos cocodrilos por aquí".
El Santo informa que Igor y Lina se han ahogado, para que Lina tenga una posibilidad de rehacer su vida. Más tarde, sin embargo, Lina le roba la esmeralda al Santo, que la hace detener en el aeropuerto. Su misión terminada, el Santo vuelve a México.